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Um seinem sicheren Tod durch Krebs zu entkommen, willigt Wade Wilson in ein riskantes Experiment ein, das ihn heilen und in einen Supersöldner verwandeln soll. Doch den Preis für sein Überleben bezahlt Wilson am Ende mit schweren Qualen und körperlicher Entstellung. Getrieben von Rache und durch Selbstheilungskräfte nahezu unsterblich geworden, jagt Wilson nun als Mutant Deadpool seine Peiniger und gefährdet damit seine große Liebe Vanessa, die er nach seiner Verwandlung voller Scham aus seinem Leben verbannte.

Vor einigen Jahren ist bei einem Raubüberfall so einiges schief gelaufen für die zwei Elite-Kriminellen Tyrone (Gary McDonald) und Anton (Treva Etienne). Denn ihr Partner C-Note (Lennie James) hat sie damals über den Tisch gezogen und sich mit der gesamten Beute aus dem Staub gemacht. Mit dem Geld flüchtete er aus Großbritannien in die USA und verwirklichte seine eigene Vorstellung vom amerikanischen Traum. Mit dem Startkapital baute er sich ein eigenes kriminelles Imperium auf, hat geheiratet und sich mit Drogenhandel und Prostitution ein Vermögen verdient. Doch mittlerweile haben seine ehemaligen Gangster-Kollegen Tyrone und Anton herausgefunden, wo sich C-Note aufhält und nichts in der Welt wird sie aufhalten, um ihr Ziel zu erreichen: Ihren gerechten Anteil an der Beute eintreiben und C-Note ins Land der Träume zu schicken.