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Während seines Studiums an der renommierten Cambridge University in den 1960er Jahren verliebt sich der brillante Naturwissenschaftler Stephen Hawking bis über beide Ohren in die Sprachenstudentin Jane Wilde. Einen herben Rückschlag erhält der theoretische Physiker, der sich vor allem mit dem Phänomen der Zeit und dem Ursprung des Universums beschäftigt, im Alter von nur 21 Jahren, als bei ihm die degenerative Nervenkrankheit ALS diagnostiziert wird. Die Ärzte geben ihm nur noch etwa zwei Jahre zu leben. Doch schiere Willenskraft und nicht zuletzt die Liebe Janes, die ihn nach dem niederschmetternden Befund nicht etwa verlässt, sondern seine Frau wird, helfen ihm, den immer größeren körperlichen Einschränkungen zu trotzen und schließlich mit seinen bahnbrechenden Forschungen in die Geschichte einzugehen.

Die vier ehemaligen College-Freunde Richard (Thomas Jane), Ron (Jeremy Piven), Jonathan (Rob Lowe) und Tim (Christian McKay) treffen sich nach Jahren wieder. Gemeinsam wollen sie in einem einwöchigen Urlaub auf alte Zeiten anstoßen und ihre Freundschaften, die sie lange vernachlässigt haben, wieder festigen. Dabei erinnern sie sich auch an einen alten Pakt, den sie miteinander geschlossen hatten. Die Freunde merken schnell, dass jeder von ihnen auf irgendeine Art und Weise nicht zufrieden mit seiner Entwicklung seit dem College ist. Sie alle stecken in einer Midlife-Crisis und erzählen sich gegenseitig von ihren Rückstößen und Fehlschlägen, die sie bislang erdulden mussten. Um der aufkommenden Depression zu entkommen und all ihre Sorgen zu vergessen, greifen die Mittvierziger gemeinsam zu Drogen und Alkohol. Doch dies hat verheerende Folgen…