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Als bei einem Einsatz der Avengers in Lagos zwar der Diebstahl eines biologischen Kampfstoffes verhindert wird, dabei aber mehrere Zivilisten sterben, beschließen die Vereinten Nationen ein neues Gesetz, das die Avengers unter ihre Aufsicht bringen soll. Während Tony Stark alias Iron Man für eine Kontrolle der Superhelden votiert, stimmt Steve Rogers alias Captain America für ihre Unabhängigkeit. Auch die Teammitglieder sind uneinig und verteilen sich auf die beiden Wortführer. Als ein Bombenattentat auf jene UN-Versammlung verübt wird und man als vermeintlichen Schuldigen Steves alten Freund Bucky Barnes, nun als Winter Soldier bekannt, ausmacht, verschärft sich die Lage. Nachdem Steve Anweisungen missachtet und versucht Bucky auf eigene Faust zu stellen, damit dieser bei seiner Verhaftung nicht getötet wird, kommt es zu immer offeneren Animositäten zwischen den Superhelden ...

Nach den Geschehnissen mit den Avengers in New York zieht sich Steve Rogers nach Washington zurück. Dort hat er nach wie vor Probleme, sich an das moderne Leben zu gewöhnen. Doch er wird wieder in den Einsatz berufen, als ein S.H.I.E.L.D.-Agent Ziel eines Angriffs wird. Dies ist nur der Beginn eines größeren Plans, der die ganze Welt in Gefahr bringen könnte. Steve kehrt als Captain America zurück und versucht mit Hilfe von Agentin Romanoff, auch bekannt als Black Widow, die Verschwörung aufzuklären. Die Beiden erhalten zusätzliche Unterstützung vom Falken. Die Mission birgt einige Gefahren und die beiden werden oftmals Ziel von Attentaten. Doch die größte Gefahr ist der Gegner selbst: der Winter Soldier.

Sechs Monate nach den schrecklichen Ereignissen um das mysteriöse Videoband hat sich die Journalistin Rachel Keller mit ihrem Sohn Aidan in eine Kleinstadt namens Astoria zurückgezogen. Sie hat eine Stelle bei einer lokalen Zeitung angenommen und ist froh, sich in Ruhe der Erziehung ihres Sohnes zu widmen. Doch das Grauen scheint sie bis hierher zu verfolgen. Denn ganz in der Nähe stirbt ein Teenager auf ähnlich mysterise Art und Weise, wie sie es schon früher erlebt hat. Sie fährt zu dem Tatort und schleicht sich in den Leichenwagen, wo sie feststellen muss, dass der Tote eine schrecklich verzerrte Fratze hat, wie schon die früheren Opfer. Ihre schlimmsten Befürchtungen werden wahr, als auch ihr Sohn schreckliche Visionen hat und urplötzlich krank wird. Bei ihren Nachforschungen erhält sie Unterstützung von ihrem Arbeitskollegen Max.

Ein Virus ist mutiert und hat die Menschen befallen. Eine Heilung ist nicht in Sicht. Die Epidemie hat fast die ganze Menschheit ausgelöscht. Niemand ist sicher und niemandem kann man trauen, denn die Ansteckungsgefahr ist allgegenwärtig. In dieser dramatischen Situation machen sich vier junge Freunde auf den Weg zu einem abgelegenen Strand, um das Ende der Seuche abzuwarten: Brian, dessen jüngerer Bruder Danny, Brians Freundin Bobby und Dannys Schulfreundin Kate. Als sie auf ein liegengebliebenes Auto stoßen, wissen sie nicht, dass sie damit ihr Schicksal besiegelt haben. Ihre Reise in den Süden wird zu einem tödlichen Kampf gegen gefährliche Infizierte, wahnsinnig gewordene Überlebende, tollwütige Hunde – und schließlich gegeneinander.