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Mitsuha lebt gemeinsam mit ihrer kleinen Schwester Yotsuha bei ihrer Großmutter in einer ländlichen Kleinstadt Japans. Insgeheim beklagt sie ihr abgeschiedenes Dasein in der Provinz und wünscht sich ein aufregendes Leben in der Großstadt. Taki würde sich freuen, so beschaulich aufzuwachsen, denn er wohnt in der Millionen-Metropole Tokio, verbringt viel Zeit mit seinen Freunden und jobbt neben der Schule in einem italienischen Restaurant. Eines Tages scheint Mitsuha einen Traum zu haben, in dem sie sich als Junge in Tokio wiederfindet. Parallel macht Taki eine ähnliche Erfahrung: Er findet sich als Mädchen in einer Kleinstadt in den Bergen wieder, wo er noch nie zuvor war. Doch wie kommt es zu dieser schicksalhaften Verstrickung und welches Geheimnis verbirgt sich wirklich hinter den Träumen der beiden Teenager?

Blame! ist eine animierte Adaption des gleichnamigen Mangas von Tsutomu Nihei und spielt in einer Dystopie, in der der Hauptcharakter Killy nach menschlichen Genen sucht, um auf eine ansonsten unzugängliche Datenbank zugreifen zu können. In den Überresten einer futuristischen Zivilisation kämpft sich der wortkarge Killy, ausgestattet mit einer einzigartigen Waffe, durch die von blutrünstigen Maschinen bevölkerten Ruinen. Er befindet sich auf der Suche nach menschlichen Genen, die einst beim Aufbau dieser ausufernden Zivilisation halfen, doch durch einen Virusbefall zu ihrem Untergang führten. Während seiner Mission trifft Killy auf viele kleinere Lager mit Überlebenden, die ihm den Weg weisen und mehr über seine Welt beibringen.