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Der reiche, junge Geschäftsmann Clay liebt die schöne Sam. Doch seine Mutter, der Clay alles bedeutet, darf davon nichts wissen. Hinzu kommt, dass Clay an einem Herzfehler leidet. Eine Transplantation ist nötig – und Clays Arzt und Freund Jack versucht, ihm die Angst davor zu nehmen. Tatsächlich findet sich ein Spenderherz. Doch auf dem OP-Tisch muss Clay feststellen, dass er an anästhetischer „Awareness“ leidet. Und so erlebt er nicht nur bei vollem Bewusstsein und bewegungsunfähig die gesamte Operation mit, sondern muss auch von einer Verschwörung erfahren, bei der es um sein Leben geht.

Die junge Latina Isabel de La Cruz wird von seltsamen Visionen geplagt, nachdem sie eigenen Aussagen zufolge Zeugin eines Wunders geworden ist. Ihre Wege kreuzen sich schon bald mit dem Polizisten Detective Galban, der verzweifelt versucht, die Wahrheit hinter dem mysteriösen Tod seines Partners Joey Cullen herauszufinden. Verdächtigt wird unter anderem der kriminelle Jonathan „Black“ Jones, der mit dem korrupten Joey eine gemeinsame Vergangenheit hat. Doch die Menschen, auf die Galban bei seinen Ermittlungen trifft, zeigen sich wenig gesprächsbereit, selbst als Galban zu härteren Mitteln greift. Schnell befindet sich der Cop in einer Sackgasse, aus der ihm nur noch Isabel, die am Tatort zum Zeitpunkt des Mordes anwesend war, helfen kann …

Once Upon a Time in Venice spielt in Los Angeles: Hier vermischt der abgehalfterte Privatdetektiv Steve Ford (Bruce Willis) unklugerweise Berufliches mit Privatem, als sein geliebter Hund Buddy von einer berüchtigten Gang gestohlen wird. In einer Verkettung einiger sehr bizarrer Umstände findet er sich daraufhin bald in der Position wieder, dass er ebenjener Bande zu Diensten sein muss, die vom unberechenbaren Spyder (Jason Momoa) angeführt wird. Mit der Hilfe seines besten Freundes Dave (John Goodman), seines Assistenten John (Thomas Middleditch) und seiner Schwägerin (Famke Janssen) soll Steve nun Spider eine Ladung Drogen zurückbringen, die diesem gestohlen wurde. Erst wenn ihm das gelingt, erhält Steve seinen Hund zurück. Unterdessen wird der Privatdetektiv aber auch von zwei rachsüchtigen Samoanern und einem Kredithai sowie dessen Schergen und ein paar anderen zwielichtigen Figuren verfolgt.

Der Tag fängt gar nicht gut an für Don Johnston. Erst wird er von seiner sehr viel jüngeren Freundin Sherry verlassen, dann flattert auch noch ein rosafarbener Brief ins Haus. Keine Liebesbotschaft, sondern die späte Quittung für eine frühere Liaison des ergrauten Don Juan: Sein inzwischen 19jähriger Sohn werde ihn aufsuchen, droht die anonyme Schreiberin. Doch wer ist die Mutter? Ginge es allein nach Don - er würde gewiss weiter sein Sofa hüten und die Dinge auf sich zukommen lassen. Aber sein Nachbar Winston kann die lethargische Couchpotato zu detektivischen Nachforschungen überreden. Und so startet Don eher widerwillig und mit rosa Blumen bewaffnet eine aberwitzige Reise in seine Vergangenheit. Vier Frauen in vier verschiedenen Städten kommen als Mutter des unbekannten Sprosses in Betracht.