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Angewidert von der sinnlosen Gewalt gegen Unschuldige im Algerienkrieg kehrt Jacques Mesrine der französischen Armee den Rücken und reist nach Frankreich zurück. Kein Gesetz, keine Autorität, nichts soll ihn künftig bremsen. Als Handlanger des Pariser Unterweltbosses Guido macht sich der junge Mann schnell einen Namen als ebenso charismatischer wie eiskalter Typ. Nach seinem ersten Mord taucht er zunächst in Spanien unter. Als er zurückkehrt, heiratet Mesrine die Spanierin Sofia. Obwohl sie drei Kinder miteinander haben, hält es Sofia nicht lange mit ihm aus. Mesrine macht als Verbrecher unbeirrt weiter, mit der verwegenen Jeanne Schneider an seiner Seite und immer tollkühneren Coups. Bald ist Frankreich ein zu heißes Pflaster. Mesrine und Jeanne setzen sich nach Kanada ab - und geraten dort in die Hände der Staatsgewalt. Die Haftbedingungen sind erbarmungslos, doch Mesrine schlägt zurück.

Im Jahr 1870 stirbt der französische Kaiser Napoleon III. Sein Nachfolger, Napoleon IV., verhandelt friedlich mit Preußen und verhindert somit den französisch-preußischen Krieg. Die Dynastie setzt ihre Herrschaft über Frankreich fort. Im Laufe der Jahre verschwinden überall auf dem Planeten auf mysteriöse Art und Weise Wissenschaftler: Einstein und Fermi, Pasteur und Marconi, Nobel und Hertz. Niemand kann ansatzweise erklären, was mit ihnen passiert ist. Polizeikräfte auf der ganzen Welt sind machtlos, während diese in ihrer Entwicklung stagniert: Bedeutende Technologien werden niemals entdeckt oder erfunden. In Paris arbeitet die Forscherfamilie Franklin heimlich an einem Serum für die Unsterblichkeit. Gerade als das Serum so gut wie fertig ist, überfällt die Polizei das Labor, um der Wissenschaftler habhaft zu werden. Auf der Flucht verliert Aprils ihre Eltern. April hat die Aufgabe, ihre Eltern zu finden und die Welt zu retten …

Frankreich in den siebziger Jahren: Jacques Mesrine ist durch seine zahlreichen Straftaten in Frankreich und Kanada längst zur Legende geworden. Zu einer Legende, die nach Meinung der Medien den Titel „Staatsfeind Nr. 1“ verdient. Keine Bank ist vor ihm sicher und weder Handschellen im Gerichtssaal, noch ein Hochsicherheitsgefängnis können ihn langfristig außer Gefecht setzen. In seiner Autobiographie „Der Todestrieb“ gesteht er 40 Morde, unzählige Banküberfälle und noch vieles mehr. Die Polizei bleibt bei seinen neuen Eskapaden alles andere als untätig und kommt ihm immer dichter auf die Fersen. Auch wenn Mesrine sich anscheinend von Anfang an der Tatsache bewusst war, dass er nicht an Altersschwäche sterben würde, dürfte er sein Ende wohl kaum derart grausam vorausgeahnt haben.

Nicht mehr lange und Jenny (Adèle Haenel) kann eine prestigeträchtige Stelle antreten. Doch bis dahin verdingt sie sich noch übergangsweise als Vertretung in einer Hausarztpraxis für einen in Rente gegangenen Kollegen in der Stadt Seraing. Eines Abends, die Sprechstunde ist schon lange vorbei, klingelt es an der Tür, doch Jenny beschließt, der unbekannten Person nicht aufzumachen – wenn es wichtig wäre, hätte sie schon vehementer geklingelt sagt sie ihrem Praktikanten Julien (Olivier Bonnaud). Doch am nächsten Tag erwartet sie die Polizei, denn ganz in der Nähe wurde eine Frauenleiche gefunden. Die Bänder der Überwachungskameras zeigen, dass es sich bei dem Opfer um jene Person handelt, die zuvor vergeblich bei der Praxis geklingelt hat. Getrieben von Schuldgefühlen beginnt Jenny, eigene Nachforschungen anzustellen...