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Im New York der 1960er Jahre, noch vor der amerikanischen Bürgerrechtsbewegung, hält sich Tony Lip als Türsteher in der Bronx über Wasser. Als der gutherzige, nicht sonderlich gebildete Italo-Amerikaner den Auftrag bekommt, einen sogenannten Dr. Don Shirley in die Südstaaten zu fahren, denkt er sich nicht viel dabei. Shirley aber ist einer der weltbesten Jazz-Pianisten und wortgewandt wie ein Dichter. Er plant eine Konzerttour von New York bis in den konservativen Süden, wo die Rassentrennung noch immer gelebt wird. Um allfälligen rassistischen Angriffen auszuweichen, halten sich die zwei unterschiedlichen Männer an das "Negro Motorist Green Book", einen jährlich erscheinenden Reiseführer für die schwarze Bevölkerung, mit Tipps zu Motels, Restaurants und Tankstellen...

Als Dr. Carlton, Chef der mysteriösen Life Foundation, in den Besitz eines Organismus außerirdischen Ursprungs kommt, benutzt er diese sogenannten Symbionten, um mit ihnen Experimente an Menschen durchzuführen. Dank des Tipps einer Konzern-Insiderin bekommt der Reporter Eddie Brock Wind von Drakes fragwürdigen Machenschaften und beschließt – entgegen der Warnung seiner Freundin Anne – der Sache auf den Grund zu gehen. Bei seinen Nachforschungen in den Labors der Life Foundation kommt Eddie jedoch selbst mit einem Symbionten in Kontakt, der mit ihm zu einem neuen Wesen verschmilzt: dem mit übermenschlichen Kräften ausgestatteten Venom.

Steve (Anthony Mackie) und Dennis (Jamie Dornan) sind beste Freunde und arbeiten gemeinsam als Rettungssanitäter in New Orleans. Mit der Zeit häufen sich seltsame und äußerst grausame Unfälle, und sie vermuten, dass eine experimentelle Designerdroge namens „Synchronic“ dahinterstecken könnte, die mit paranormalen Nebenwirkungen einhergeht und an einem der Schauplätze gefunden wurde. Plötzlich kehrt Dennis' älteste Tochter nicht von einer Party zurück und es beginnt ein Wettlauf gegen die Zeit. Für Steve steht fest, dass dieses Psychopharmaka alles in den Schatten stellt, was die beiden über die Realität und den Lauf der Zeit zu glauben wissen.

Für Barkeeper Will (Armie Hammer) soll es eigentlich eine ruhige Schicht werden, die er sich von Stammkundin Alicia (Zazie Beetz) versüßen lässt. Doch dann fangen zwei Gäste eine Auseinadersetzung an, die ungewöhnlich blutig endet. Danach findet Will ein Handy, das offenbar von einem jungen Menschen in der Bar vergessen wurde. Zuhause bei seiner Freundin Carrie (Dakota Johnson) nimmt er das Smartphone unter die Lupe – und findet darauf neben geheimnisvollen Nachrichten über ein bestimmtes Buch, von dem man besser die Finger lässt, auch grausige Gewaltvideos. Das Handy nimmt immer mehr seiner Zeit und Aufmerksamkeit in Anspruch. Langsam scheint Wills Psyche zu kollabieren, doch auch sein Körper zeigt plötzlich mysteriöse Wunden, die er sich nicht erklären kann…

Es herrscht Bürgerkrieg: Die amerikanischen Südstaaten kämpfen gegen den Norden. Mittendrin befindet sich Newton Knight. Er ist ein starker Gegner sowohl der Sklaverei als auch der Sezession und glaubt an gleiche Rechte für alle. Eine erste erfolglose Ehe mit Serena Knight hat er hinter sich gelassen. Um sich von den kriegerischen Absichten der anderen Staaten abzusondern, ruft er einen Bund ins Leben, der zwar nur aus armen Farmen besteht, aber hohe Ziele hat: Die Region Jones County in Mississippi soll abseits der Konföderation eine Gemeinschaft ins Leben rufen, die keinen Wert auf die Hautfarbe ihrer Bürger legt: the Free State of Jones. Seine Beziehung zur Sklavin Rachel ist dabei eine entscheidende Antriebsfeder. Unterstützung erhält er bei seinem Unterfangen außerdem vom entflohenen Sklaven Moses Washington.