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Auf dem Weg zum Schüleraustausch nach Europa hat Alex Browning im wartenden Flugzeug plötzlich eine Vision, dass der Flieger abstürzen wird. Er bekommt einen hysterischen Anfall, woraufhin er des Flugzeugs verwiesen wird. Einige seiner Freunde und eine Lehrerin folgen. Tatsächlich explodiert die Maschine nach dem Start und macht Alex plötzlich zum Hauptverdächtigen. Viel schlimmer ist allerdings der Nebeneffekt, dass sein schicksalswidriges Verhalten den Tod offensichtlich nötigt, nachzuarbeiten, so dass die Überlebenden einer nach dem anderen eines plötzlichen Todes sterben. Alex ahnt den Plan, der dahinter steckt und macht sich so noch verdächtiger, entwickelt aber schnell einen Plan, den Tod auch bei der nächsten Runde auszutricksen ...

Nach Jahren der Jagd steht FBI-Agent Neville Flynn endlich kurz davor einen Gangsterboss zu Fall zu bringen, er muss nur noch den Kronzeugen Sean Jones von Hawaii nach Los Angeles bringen. Neville entscheidet sich für einen normalen Linienflug - jedoch befinden sich einige hundert an Bord geschmuggelte und äußerst tödliche Schlangen ebenfalls in der Maschine. Als wären die Schlangen nicht schon Problem genug, muß Neville sich auch noch mit panischen Passagieren und einer überforderten Crew herumschlagen.

Maya reist zusammen mit ihrem Hund Lucky nach Hollywood, wo ihre Begabung, mit Tieren sprechen zu können, ihr schnell eine eigene Talkshow bekommt. Dies zieht so einige Konsequenzen nach sich, unter anderem verliebt sich Lucky in eine Hundedame, die einen angesehenen Stammbaum vorweisen kann. Und Maya träumt noch immer davon, Tierärztin zu werden – vielleicht können Lucky, seine neue Freundin und andere Tiere ihr bei der Verwirklichung ihres Traums helfen.

Passagiere an Bord eines internationalen Fluges müssen mit einer Armee von Millionen Killerameisen kämpfen.