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Die schöne und geheimnisvolle Diebin Alex Farraday lässt sich von ihrem ehemaligen Partner zu einem letzten Coup überreden. Doch sie muss alsbald feststellen, dass es bei dem Raub nicht nur um Diamanten geht, sondern auch um einen USB-Stick, auf dem sich höchst wichtige Informationen über einen Senator befinden, die dem Politiker zum Verhängnis werden könnten. Diese sind so brisant, dass auch vor brutalem Mord nicht zurückgeschreckt wird. Ein solcher macht Alex zu einer Flüchtigen; auch wenn sie mit diesem Verbrechen nichts zu tun hat. Doch viel schlimmer als die Gesetzeshüter, die ihr auf den Fersen sind, ist der beauftragte Killer Mr. Washington. Der Senator hat ihn zusammen mit einer ganzen Horde gefährlicher Jäger auf die Diebin angesetzt. Für Alex beginnt ein gefährliches Katz-und-Maus-Spiel.

Agent Matt Weston wurde damit beauftragt, die Insassen des sogenannten Safe House zu betreuen. Hier werden unter anderem Zeugen untergebracht, bevor sie vor Gericht aussagen. Für einen jungen CIA-Agenten also alles andere als aufregend und nicht gerade das, was man sich unter dem Job vorgestellt hat. Das ändert sich allerdings schlagartig, als kein geringerer als Tobin Frost ins Safe House kommt. Frost ist eine ehemaliger CIA-Agent und er war einer der besten. Dann wechselte er die Fronten. Als möglicher Kronzeuge ist er für die Regierung äußerst wertvoll. Das wissen auch Frosts Auftraggeber. Kurzerhand dringen sie ins Safe House ein, und nur kanpp entkommen Weston und Frost. Da die Gangster nur Frost wollen, gilt Weston als entbehrlich. Auf ihrer Flucht und Suche nach einer neuen, sichereren Zuflucht, muss sich Weston wohl oder übel mit Frost verbünden und bekommt dabei mehr Action als ihm lieb ist und Gelegenheit, sich zu beweisen.

Colonel Katherine Powell ist Kommandantin einer Drohnen-Operation in Nairobi. Von ihrer Einsatzzentrale aus versucht sie Terroristen aufzuspüren und auszuschalten – ohne selbst vor Ort sein zu müssen. Ihr Kollege Steve Watts ist ebenfalls nicht vor Ort, lenkt die Waffe allerdings per Fernsteuerung an Powells gewünschtes Ziel. Bei ihrer Suche nach kriminellen Machenschaften stoßen Powell und Watts auf zwei mutmaßliche Terroristen, die in einem Haus in Kenia einen Anschlag planen, der zahlreiche Menschen in Gefahr bringen wird. Zunächst ist das Kommando klar: ausschalten. Als allerdings ein vermeintlich völlig unschuldiges Mädchen die Szenerie betritt, sind sich die Menschen hinter den schweren Waffen nicht mehr sicher, wie sie weiter handeln sollen. Innerhalb kürzester Zeit wird die Frage nach Leben und Tod zu einem politischen Großereignis.