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Drogen sorgen dafür, dass sich die Lebenswege mehrerer Menschen kreuzen, die unterschiedlicher nicht sein könnten: Undercover-DEA-Agent Jake Kelly (Armie Hammer) organisiert eine gigantische Schmuggel-Aktion zwischen den USA und Kanada, bei der mehrere Kartelle zusammenarbeiten, und hofft diese ausschalten zu können. Die Architektin Claire Reimann (Evangeline Lilly), die sich von ihrer Oxycontin-Abhängig erholt, entdeckt, dass ihr verschwundener Sohn in Drogengeschäfte verwickelt ist. Und Universitäts-Professor Tyrone Brower (Gary Oldman) muss mit einer unangenehmen Enthüllung über seinen Forschungs-Auftraggeber zurechtkommen: Denn eine Pharmafirma mit Verbindungen zu hohen politischen Kreisen bringt ein neues Schmerzmittel auf den Markt, das nicht abhängig machen soll. Doch Brower weiß, dass das nicht stimmt...

Vor Jahrzehnten entschloss sich Coleman Silk dazu, seine afroamerikanische Herkunft zu verleugnen und sich fortan als weißer Jude auszugeben. 1998 verliert der mittlerweile angesehene Literaturprofessor wegen einer angeblich rassistischen Bemerkung Job, Frau und Freunde. Erst in der leidenschaftlichen Beziehung zur mysteriösen Putzfrau Faunia und der Freundschaft zu dem ebenfalls vom Leben gezeichneten Biografen Nathan findet Silk wieder Lebensfreude. Doch die wird durch das Auftauchen von Faunias Ex-Mann jäh getrübt.

Die ehrgeizige Herausgeberin Lucy Stanbridge braucht unbedingt einen Bestseller, um die Pleite des Verlags abzuwenden, den sie von ihrem Vater geerbt hat. Als sie feststellt, dass der Verlag noch Anspruch hat auf ein Buch von Harris Shaw, dem zurückgezogen lebenden und streitsüchtigen Autor, der vor Jahrzehnten den Verlag überhaupt zum Durchbruch verholfen hat, wendet sie sich an ihn in der Hoffnung auf Rettung - und bekommt eine Buchtour der Hölle. Als sein betrunkener Wutanfall bei einer Lesung sich rasend schnell im Internet verbreitet, beginnt das Buch, sich zu verkaufen. Während die Tour immer größer wird, kommen Lucy und Harris sich näher, aber sie weiß nicht, dass er ihr bald eine Wahrheit offenbaren wird, die ihre Welt für immer verändert.